Оренбург был основан 19 апреля 1743 года. Первая крепость была заложена 31 августа 1735 на месте нынешнего Орска, откуда пошло название Оренбурга — «крепость на реке Орь».
Первоначальное место для города у слияния рек Орь и Яик (от казахского Жайык) было выбрано в ходе экспедиции инициатора освоения края И. К. Кириллова. После его смерти начальником Оренбургской экспедиции был назначен В. Н. Татищев. Ему показалось, что место слишком неудобно, к тому же оно затапливалось весенними половодьями. В 1739 году началась подготовка к строительству города ниже по течению Яика у места под названием Красная Горка и 6 августа 1741 года город был заложен. Однако строительство его не началось.
Новым начальником комиссии был назначен И. И Неплюев, который летом 1742 года выбрал новое место, которое сегодня является историческим центром города. На новое место Оренбург был перенесен в 1743 году. Строился город как крепость, как опорный пункт крепостных линий по Яику, Самаре и Сакмаре, охранявших юго-восточную границу России. Одновременно город должен был служить центром хозяйственно-экономического общения с народами Востока, что, в первую очередь, предполагало торговлю. Поэтому город носил и военный, и торговый характер: тут и казармы, и артиллерийский двор, и пороховые погреба, и военные учреждения, гостиный и меновой дворы, таможня. Оренбург был построен на стыке казахских степей и башкирских земель и стал центром учрежденного императрицей Елизаветой Петровной русского оренбургского казачества.
В годы революции и безвластия это предопределило негласную борьбу за город, занимавший ключевое положение на южном Урале. 21–28 июля 1917 года в Оренбурге прошел Первый Всекиргизский (Всеказахский) съезд, на котором была учреждена казахская политическая партия «Алаш», обсуждались формы государственного управления, автономия киргизских областей, земельный вопрос, избраны депутаты на Всероссийское учредительное собрание и на съезд мусульман России «Шураи-Ислам».
В сентябре 1917 года атаманом Оренбургского казачества и главой (председателем) войскового правительства был избран Александр Дутов. Он прославился на фронтах Первой мировой войны. После Февральской революции 1917 года атаман Дутов в марте был избран председателем Всероссийского союза казачьего войска, в апреле того же года возглавил съезд казаков России в Петрограде, но вернулся в Оренбург, где учился и жил до войны. 5 — 13 декабря 1917 года в городе прошел Второй Всеказахский съезд, провозглашена Киргизская (Казахская) автономия «Алаш» (в составе России) на территории Уральской, Букеевской, Тургайской, Акмолинской, Семипалатинской и части Оренбургской областей, где в основном исторически проживали казахи, и избрано правительство «Алаш-Орда».
Летом 1918 года в районе Оренбурга сложилась сложная обстановка. 3 июля город был занят атаманом А. Дутовым, который перерезал Оренбургско-Ташкентскую железную дорогу. Только в сентябре 1919 года превосходящие силы Красной Армии разбили оренбургскую армию Дутова. 26 августа 1920 года ВЦИК и СНК РСФСР приняли Декрет «Об образовании Киргизской Автономной Советской Социалистической Республики» в составе РСФСР со столицей в Оренбурге.
Первый (Учредительный) съезд Советов Казахстана прошел в Оренбурге 4–12 октября 1920 года. Первым председателем КирЦИКа стал красный комиссар Сейткали Мендешев. Но Оренбург в качестве казахской столицы пребывал недолго, уже в 1925 году столица Казахстана была перенесена в город Ак-Мечеть на Сыр-Дарье, по этому случаю переименованный в Кзыл-Орда (Красная столица). Оренбург и Оренбургская область, выполнившие свои задачи по обеспечению помощи казахскому народу, воссоединились в качестве самостоятельной губернии с РСФСР. Процесс возвращения оказался очень сложным. По Оренбургу ударила проблема раздела материальных ценностей, так как власти Кирреспублики поставили вопрос о переезде из города целого ряда ставших «республиканскими» учреждений. В результате город лишился большинства музейных экспонатов, значительной части архивных материалов. В декабре 1934 он стал центром Оренбургской области.